La sordità di origine genetica

Genetico ed ereditario, sono sinonimi?

I geni sono dei piccoli segmenti di acido desossiribonucleico (comunemente chiamato DNA) all’interno del quale si trova uno specifico codice necessario alla sintesi delle varie proteine indispensabili al funzionamento delle diverse cellule dell’organismo. I geni sono contenuti nel nucleo delle cellule, in delle strutture filamentose dette cromosomi, ognuno dei quali contiene migliaia di geni. Ogni cellula umana contiene 46 (o 23 paia) di cromosomi; di questi 22 paia sono uguali sia nell’uomo che nella donna e vengono pertanto detti  autosomi, gli ultimi cromosomi vengono detti cromosomi sessuali e differiscono tra loro in quanto l’uomo possiede una coppia di cromosomi XY, la donna possiede una coppia di cromosomi XX. Ereditiamo i nostri cromosomi dai nostri genitori: 23 cromosomi materni e 23 cromosomi paterni, e poichè i cromosomi sono costituiti da geni possiamo dire di ereditare 2 copie di ciascun gene: 1 copia dalla madre e una copia dal padre.

I geni possono quindi essere definiti “l’unità elementare” dell’informazione genetica, agiscono cioè come dei “libretti di istruzione” controllando la crescita e lo sviluppo dell’individuo, contribuendo non solo alla determinazione delle caratteristiche fisiche di una persona, come il colore degli occhi, l’altezza o il tipo di capelli, ma svolgendo anche un ruolo importante nell’insorgenza di alcune malattie, come il diabete, alcuni tumori o, per l’appunto, la sordità.

In medicina con il termine malattia genetica si intende una malattia causata da un’alterazione del contenuto genetico delle cellule (dovuta ad una o più mutazioni dei geni o ad alterazioni del numero e della struttura dei cromosomi) con sviluppo di una o più patologie. Una malattia genetica, proprio perché legata al patrimonio genetico, e dunque ereditata dal patrimonio genetico di uno o di entrambi i genitori, di fatto rappresenta una malattia ereditaria.

Questo non significa che i genitori abbiano la stessa malattia del nascituro. I genitori possono essere portatori sani di una determinata patologia (ossia possono presentare all’interno del loro DNA delle piccole mutazioni che non si rendono clinicamente manifeste) la quale si può manifestare nel bambino al momento della nascita o in un momento successivo. Per questo motivo da genitori sani può nascere un bambino sordo e viceversa genitori sordi possono partorire bambini sani.

Il 60% dei casi di sordità infantile riconosce cause genetiche.

Le malattie ereditarie

• Le malattie ereditarie vengono dette a trasmissione autosomica recessiva se la malattia si manifestano solo quando vengono ereditate 2 copie di geni mutati (una copia mutata dalla madre e una copia mutata dal padre). Se un individuo, invece, eredita una copia mutata da un genitore e una copia normale dall’altro, viene definito un portatore sano della malattia, cioè non è malato, ma potrebbe potenzialmente trasmettere la mutazione ai propri figli.
• Le malattie ereditarie vengono dette a trasmissione autosomica dominante se per manifestare la malattia è sufficiente ereditare una sola copia mutata di un gene.
• Le malattie ereditarie a trasmissione X-linked sono causate da mutazioni localizzate sul cromosoma X. Colpiscono soprattutto i maschi poiché essi presentano un solo cromosoma X (XY), a differenza delle femmine che ne possiedono due (XX).
• Le malattie ereditarie a trasmissione mitocondriale sono causate da mutazioni localizzate a livello del DNA mitocondriale (i mitocondri sono organelli presenti nel citoplasma di tutte le cellule e sono dotati di un proprio DNA) e possono essere trasmesse solo dalla madre.

I tipi di sordità genetica

La sordità su base genetica può essere presente sin dalla nascita oppure manifestarsi in età più avanzata.

Il 70% di tutte le forme di sordità ereditaria sono di tipo non sindromico, cioè senza la presenza di altri sintomi o segni associati.

Sordità autosomica recessiva

La trasmissione autosomica recessiva rappresenta la modalità più frequente di trasmissione delle ipoacusie, rappresentando circa il 60% di tutte le ipoacusie non sindromiche.

Si tratta, solitamente, di una sordità prelinguale, cioè un deficit uditivo che insorge prima dello sviluppo del linguaggio del bambino, di grado grave-profondo, che interessa entrambe le orecchie in egual misura.

È causata dalla presenza di due mutazioni in un gene che provoca la sordità. La madre e il padre sono quindi soggetti in buona salute, portatori sani del gene mutante e trasmettono entrambi un gene mutato al nascituro. La possibilità che da due genitori, entrambi portatori sani di mutazione, nasca un bambino sordo è del 25% ad ogni concepimento, indipendentemente dal sesso del nascituro.

Diversi studi hanno messo in evidenza il ruolo giocato da un gene, chiamato gene GJB2 responsabile della produzione di una proteina di membrana detta connessina 26 la quale svolge un importante ruolo di regolazione e mantenimento di un buon funzionamento delle strutture recettoriali dell’orecchio interno. Si stima che la mutazione di tale gene sia responsabile di circa l’80% dei casi di sordità autosomica recessiva.

Sordità autosomica dominante

Si tratta, solitamente, di una sordità postlinguale, cioè che si sviluppa dopo l’acquisizione delle capacità di linguaggio da parte del bambino, vale a dire dopo i 3 anni. È progressiva, tendendo ad un peggioramento nel corso degli anni, e presentano una elevata variabilità di manifestazione clinica per quanto riguarda l’età di insorgenza e la gravità. 

È causata dalla presenza di una sola mutazione in un gene che provoca la sordità. Nelle coppie con un genitore affetto da tale mutazione la probabilità di trasmetterla al nascituro è del 50% ad ogni concepimento, indipendentemente dal sesso del bambino.

Il gene COCH è il gene più frequentemente coinvolto in casi di sordità non sindromica ad eredità autosomica dominante. Esso è responsabile della produzione di una proteina chiamata Cochlin, abbondante in alcune parti dell’orecchio interno come coclea (la porzione dell’orecchio deputata alla funzione uditiva) e vestibolo (la porzione dell’orecchio deputata alla funzione dell’equilibrio). La sordità causata dalla mutazione di questo gene inizialmente interessa soprattutto le frequenze più alte a cui si associano anche disturbi dell’equilibrio, a causa del coinvolgimento del labirinto posteriore.

Sordità legata al cromosoma X

La trasmissione legata al cromosoma X è responsabile di una piccola parte delle ipoacusie non sindromiche. È causata dalla presenza di mutazioni localizzate sul cromosoma X. Si rende clinicamente manifesta nei soggetti di sesso maschile, poiché essi presentano un solo cromosoma X (XY), a differenza delle femmine che ne possiedono due (XX) e che quindi in caso si presenza di gene mutato rimarrebbero delle portatrici sane.

Le donne portatrici di una mutazione hanno una probabilità del 50% di trasmettere il carattere mutato al nascituro.

Il gene POU3F4 è il maggior responsabile delle forme legate al cromosoma X. Le informazioni contenute in questo gene servono per la produzione di un fattore importante per lo sviluppo del sistema nervoso.

La sordità causata da questa mutazione genetica è nella maggior parte dei casi di tipo neurosensoriale con un’epoca di esordio variabile, potendosi sviluppare alla nascita, in età infantile o nella seconda decade. Un’importante eccezione alle forme neurosensoriali è rappresentata da una forma di sordità di tipo misto  con un’importante componente trasmissiva associata a una condizione di fissità della staffa (uno dei tre ossicini che costituiscono la catena timpano-ossiculare la quale mette in comunicazione funzionale il timpano con la coclea) e ad un aumento della pressione dei liquidi endococleari (in particolare della perilinfa). I pazienti affetti da questa rara forma di ipoacusia x-linked di tipo misto vanno facilmente incontro a un raro fenomeno (chiamato gusher perilinfatico) che consiste nell’improvvisa fuoriuscita di liquido endococleare durante un intervento di stapedectomia (che si esegue per il trattamento dell’otosclerosi), con conseguente comparsa di ipoacusia neurosensoriale profonda.

Sordità a trasmissione mitocondriale

La sordità dovuta a questo tipo di trasmissione è di tipo sindromico ossia è associata ad altre manifestazioni cliniche di tipo neurologico e/o muscolare. È causata dalla presenza di mutazioni localizzate a livello del  cromosoma 25 , ossia il DNA mitocondriale. Gli uomini e le donne sono colpiti in ugual misura dal deficit uditivo, ma solo le donne possono trasmetterlo.

La sordità causata da tali mutazioni di norma è di tipo neurosensoriale, si manifesta spesso in età infantile e tende a peggiorare nel tempo

Questa mutazione genetica rende una persona suscettibile alla perdita uditiva dopo trattamento con antibiotici aminoglicosidi, come per esempio la Gentamicina, l’Amikacina, la Tobramicina e la Streptomicina.

Come è possibile diagnosticare la sordità genetica?

In passato, la diagnosi di sordità ereditaria era possibile diagnosticarla solo al termine di un’accurata anamnesi, della raccolta dell’albero genealogico e di una completa valutazione clinica.

Oggi è possibile proporre test genetici da effettuare direttamente sul soggetto con ipoacusia i quali consentono nella maggior parte dei casi di identificare con precisione la causa genetica della sordità. Tale indagine viene eseguita attraverso un semplice prelievo di 10 ml di sangue venoso o di cellule buccali e secrezioni salivari ottenute con lo spatolamento della mucosa orale (il classico tampone). In laboratorio dai globuli bianchi o dalle cellule buccali del paziente viene estratto il DNA su cui si esegue la ricerca delle mutazioni a carico dei geni specifici (GJB2, GJB6, DNA mitocondriale). Il gene da studiare viene poi amplificato milioni di volte mediante metodica PCR (reazione a catena della polimerasi) e analizzato mediante sequenziamento automatico.

Cos’è un test genetico e dove è possibile farlo?

Da pochi anni, grazie all’introduzione della Next Generation Sequencing (NGS), tecnologia che permette di sequenziare grandi genomi in un tempo ristretto è possibile effettuare lo studio di tutti i geni correlati con la sordità attualmente noti (oltre 80 geni) in brevissimo tempo (circa 27 ore di lavoro più il tempo necessario per l’interpretazione dei dati). Tale esame si può effettuare presso tutti i reparti di audiologia delle varie strutture ospedaliere del territorio nazionale oppure presso i laboratori di analisi genetica autorizzati.

E se la sordità non compare alla nascita…

L’identificazione dei soggetti con deficit della funzionalità uditiva in ambito pediatrico viene effettuata tramite le procedure di screening audiologico, il cui principale obiettivo è quello di individuare le sordità genetiche ad esordio precoce (alla nascita), ma anche individuare i bambini a rischio di ipoacusia ad esordio tardivo o con ipoacusia progressiva attraverso dei controlli periodici organizzati secondo un calendario ben preciso. I percorsi di screening sono differenziati sulla base dei fattori di rischio propri di ogni individuo, con esami strumentali e clinici e tempi di controllo differenti tra loro.

I protocolli di screening si pongono l’obiettivo di individuare la sordità il più precocemente possibile, per tale motivo vengono effettuati già alla nascita mediante delle procedure diagnostiche cosiddette oggettive quali le Otoemissioni acustiche e i Potenziali evocati uditivi del tronco encefalico (ABR), accompagnati poi dalla timpanometria e dallo studio del riflesso stapediale. Tali esami possono darci informazioni utili all’identificazione di difficoltà uditive.

Dopo i 6 mesi di età sarà poi possibile effettuare un esame audiometrico comportamentale, attraverso cui sarà possibile ottenere una stima della soglia uditiva specifica per le diverse frequenze.

Contemporaneamente alla diagnosi audiologica è importante  effettuare anche accertamenti volti alla identificazione dell’eziologia della sordità e alla ricerca di eventuali patologie associate.

Foto di Gerd Altmann da Pixabay